Nepriklausomybės aušroje Lietuvos šviesuomenė kaip vieną svarbiausių siekių kėlė lietuviško universiteto būtinybę. Taip 1922 m. vasario 16 d. Kaune Aukštųjų kursų pagrindu buvo įsteigtas Lietuvos universitetas. Tarpukariu ši įstaiga tapo vieta, kur buvo kuriami ateities projektai ir ruošiamas visuomenės elitas, brendo žymiausi pirmosios nepriklausomybės moksliniai ir kultūriniai sąjūdžiai, dėstė žinomi Lietuvos ir Europos intelektualai, filosofai, aukščiausi šalies pareigūnai, valstybės veikėjai. Tai buvo liberalus ir modernus universitetas, unikalus savo laisva ir bendruomeniška dvasia, betarpišku profesūros ir studentų bendravimu, puoselėjantis šalies kultūrą, istorinę atmintį ir kritinę mintį.

Pradžioje universitetas turėjo plačią autonomiją, galėjo veikti laisvai, savarankiškai, todėl jo struktūra ne kartą keitėsi: buvo steigiami nauji fakultetų skyriai ir katedros. 1924 m. rugsėjo 3 d. iš Lietuvos universiteto Matematikos-gamtos fakulteto Agronomijos ir miškininkystės skyriaus ir Žemės ūkio technikumo Dotnuvoje buvo įkurta Žemės ūkio akademija.

1930 m. minint kunigaikščio Vytauto Didžiojo 500 metų mirties sukaktį, Lietuvos universitetui buvo suteiktas Vytauto Didžiojo vardas. 1940 m. žiemą VDU padėjo atkurti Vilniaus universitetą: iš Kauno į Vilnių perkelti Humanitarinių mokslų ir Teisių fakultetai.

Tačiau naujai įkurtas universitetas ne kartą tapo politinių dramų įkaitu. Okupacijų metais buvo siekiama suardyti ne tik pasaulietinę akademinę sistemą, bet ir proto bei sąžinės laisvę.

Sovietų Sąjungai okupavus Lietuvą, 1940 m. rugpjūčio 21 d. VDU buvo pavadintas Kauno universitetu, panaikintas Teologijos-filosofijos fakultetas, uždarytos beveik visos studentų organizacijos, prasidėjo dėstytojų ir studentų represijos.

1941 m. birželio mėnesį ryžtingiausi Universiteto dėstytojai ir studentai Kaune dalyvavo Birželio sukilime, išgelbėjo apie 2000 kalinių ir paskelbė Nepriklausomybės atkūrimą. Netrukus Lietuvos Laikinoji vyriausybė grąžino universitetui Vytauto Didžiojo vardą. Nepaisant to, jo veikla nacių okupacinės valdžios buvo visaip varžoma, o 1943 m. kovo 17 d., kaip ir kitose Lietuvos aukštosiose mokyklose, didžioji dalis patalpų buvo užimtos okupacinės kariuomenės, studijos – nutrauktos. Paskaitos vyko pusiau slapta.

1944 m. vasarą, artėjant antrajai sovietinei okupacijai, į Vakarus pasitraukė beveik trečdalis akademinės bendruomenės atstovų, kur jie tęsė savo moralinį karą su sovietine valdžia. Pabėgėlių stovyklose jie steigė mokyklas, leido knygas ir dienraščius, telkė tautiečius išsaugoti savitumą. Iki Lietuvos nepriklausomybės paskelbimo išeivijoje jie siekė atkreipti pasaulio dėmesį į dramatišką okupuotos Lietuvos padėtį, žadino ateities viltis, formavo vizijas ir palaikė liberalios dvasios universiteto tradiciją.

Sovietų Sąjungai okupavus Lietuvą, 1944 m. lapkričio 11 d. universitetas buvo pavadintas Kauno valstybiniu Vytauto Didžiojo universitetu. 1950 m. rudenį, siekdama sunaikinti tautinės kultūros židinį, SSRS aukštojo mokslo ministerija nutarė reorganizuoti Universitetą į Kauno politechnikos institutą, o jo Medicinos fakultetą – į Kauno medicinos institutą. Tačiau Universiteto reorganizacija nenuslopino laisvės idėjos: Kauno aukštųjų mokyklų studentai ne kartą antisovietinėse demonstracijose (1956 m. per Vėlines miesto kapinėse ir 1972 m. po Romo Kalantos susideginimo) metė iššūkį primestai totalitarinei sistemai.

Kad akademinė tradicija ir laisvo universiteto atmintis išliko, buvo gyva, patvirtino ir 1989 metais tvyrojusi atmosfera. Lietuvoje ir užsienyje gyvenančių lietuvių mokslininkų iniciatyva, Lietuvos Persitvarkymo sąjūdžio pastangų dėka Kaune buvo atkurtas Vytauto Didžiojo universitetas. Atgavus Nepriklausomybę, Lietuvos universiteto įpėdiniai – Kauno politechnikos ir Kauno medicinos institutai, vėliau ir Žemės ūkio akademija, tapo universitetais.

Su Lietuvos universitetu savo ištakas taip pat gali sieti iš Kauno politechnikos instituto Vilniaus fakulteto išaugęs Vilniaus Gedimino technikos universitetas bei vėliau susikūrę ir iš Kauno technologijos universiteto fakultetus paveldėję Klaipėdos ir Šiaulių universitetai.

Lietuvos universitetas per savo gyvavimo laikotarpį buvo tapęs svarbiausiu Lietuvos intelektualiojo ir kultūrinio gyvenimo centru, kur buvo skatinama kūrybinių ieškojimų ir kritinė mintis, daugiakultūriškumo ir atvirumo pasauliui idėjos. Profesoriai visuomet siekė lavinti ne tik savo studentus, bet ir ugdyti visuomenę. Čia pradėjo formuotis pirmieji mokslo centrai ir akademinės tradicijos, čia buvo išleisti pirmieji vadovėliai lietuvių kalba ir remiama nuolatos tyrinėjančio, drįstančio savarankiškai mąstyti jauno žmogaus asmenybė. Atskiri Universiteto padaliniai vėliau tapo pagrindu dabartinėms aukštosioms mokykloms – Aleksandro Stulginskio universitetui, atkurtam Vilniaus universitetui, Kauno technologijos ir Lietuvos sveikatos mokslų universitetams.